A Cegléd-Szeged vasútvonal már gróf Széchenyi István reformországgyűlési előterjesztésében is előkelő helyen szerepelt, ám az építési munkálatok csak az 1848-1849-es szabadságharc után, 1851-ben kezdődhettek meg. Az osztrák kormány megvásárolta a Magyar Középponti Vasút vonalait és Délkeleti Államvasútként kiépítette a Cegléd - Kecskemét - Félegyháza -Szeged vasútvonalat. A Cegléd - Félegyháza közötti szakaszt 1853. szeptembert 3-án, a Félegyháza - Szeged közötti vasutat pedig 1854. március 4-én adták át ünnepélyes keretek között a forgalomnak. 1855-ben a Délkeleti Államvasutat eladta az osztrák állam egy magántársaságnak, amely Osztrák Államvasúttársaság névvel 1857-ben kiépítette a Szeged - Temesvár vasútvonalat.

A szegedi vasúti Tisza-hidat 1858. december 2-án helyezték ünnepélyesen forgalomba. Szeged második vasútjával, az Alföld Fiume Vasút Rókus pályaudvarával 1870-ben jött létre a vasúti kapcsolat.

Az Osztrák - Magyar Államvasúttársaságot Baross Gábor 1891-ben államosította. Az államosított Cegléd - Szeged - Temesvár vasút alapvető szerepet játszott a MÁV hálózatában. A vonal fontosabb állomásaihoz csatlakozva egymás után épültek ki a mellék és összekötő vasutak. A szegedi vasút gyorsvonatait a MÁV legkorszerűbb mozdonyai húzták.

A magyar vasút fénykorának az első világ-háborút lezáró békediktátumok vetettek véget. A trianoni békediktátum jelentős változásokat hozott a szegedi vasút életében. Az új országhatár kettévágta a Szegedtől délre vezető vasútvonalakat. A vasúti forgalom visszaesését a két világháború között az olcsó utazási formák bevezetésével próbálták ellensúlyozni.

A második világháborúban a szegedi vasúti Tisza-híd súlyosan megrongálódott. A háborút követően a szegedi vasutat helyreállították a Tisza-híd kivételével.

Az 1960-as évektől a pályakorszerűsítés, majd az 1980-as évektől a villamosítás jelentős fejlesztést jelentett a Cegléd-Szeged vasútvonalon.