Az ország egyik legrégebbi, 1868-ban alakult múzeuma ma a megyei múzeumi szervezet központja.

Kiemelkedően gazdag régészeti gyűjteményét a kiváló régészként, orvosként, polihisztorként ismert Jósa András alapozta meg. A múzeum emellett jelentős helytörténeti, képző- és iparművészeti, numizmatikai és irodalomtörténeti gyűjteménnyel is rendelkezik.

Féltve őrzött kincsei a nyíregyházi születésű Benczúr Gyula festményei és Krúdy Gyula bútorai, valamint műveinek első kiadásai.