Az egri egyházmegyét Szent István király alapította. Ennek pontos dátumát nem ismerjük, de azt biztosan tudjuk, hogy 1009-ben már létezett Szent János apostol és evangélista oltalma alatt. A régi püspöki központ a mai vár helyén, a Szt. János székesegyház szomszédságában volt. Itt az eddig talált legrégebbi egyházi építmény egy, a 10-11. század fordulóján épült kör alakú kápolna. Feltételezhető, hogy itt temették el Eger harmadik püspökét, Buldust aki Szent Gellérttel együtt halt vértanúhalált 1046-ban.

Az egri egyházmegye a 14. században már 14 kisebb területi egységgel, főesperességgel rendlelkezett. Valószínűleg már az egyházalapítást követően felépült az első püspöki székesegyház a vár területén. A középkori püspöki rezidencia fénykora a 15. századra esett. Ez időben épült a gótikus püspöki palota, a székesegyházat pedig ismét bővítették. A 15. század lendületes fejlődését követően a mohácsi csatavesztés utáni politikai anarchia, és az ország védelmének megoldatlansága az egri püspökséget is hanyatlásnak indította. A vár többször is gazdát cserélt Szapolyai János és Habsburg Ferdinánd hívei között, így Perényi Péter, Varkoch Tamás is jelentős név az egri vár történetében. A reformáció egri megjelenése és az első egri lutheránus eklézsia megszervezése is erre az időszakra tehető.

1548-ban Oláh Miklós lett Eger püspöke, aki - felismerve az egri vár védelmének fontosságát - olyan értelmű egyezséget kötött Ferdinánd királlyal, miszerint az egri püspökség jövedelmei három részre osztandók: egyharmadát az erődítmény építésére, egyharmadát a várvédő katonaság fenntartásra kellett fordítani, és csak egyharmad résszel rendelkezett a mindenkori püspök. 1548-tól Dobó István lett a vár kapitánya. Ezzel megszűnt a protestáns uralom, de a püspöki jövedelmeket továbbra is a várra kellett fordítani.

Dobó utódai a várkapitányságban Bornemissza Gergely, Figedy János és Zárkándy Pál újfent protestánsok voltak. 1558-ig háborítatlanul működtek itt az új hit terjesztői, ebben az évben azonban Verancsics Antal lett a püspök, aki elődjénél jóval határozottabban lépett fel velük szemben.

Az új főkapitány, Magócsy Gáspár újabb lendületet adott az itteni protestantizmusnak. 1566-ban a székesegyházat átalakíttatta raktárrá és megtiltotta, hogy a vár területére katolikus egyházi személy lépjen.

1572-ben Radéczy István lett Eger püspöke. Látva a székesegyház siralmas állapotát, 1580-ban az egri Szt. Mihály templomot jelölte ki erre a célra és a káptalannak adományozta örök időkre. Eger török kézre kerüléséig a kálvinizmus lett a városban a legerősebb vallási irányzat.

A város eleste után 91 évig az egri vilájet központja volt, a katolikus egyház megszűnt itt létezni. A török hódoltság végéig azonban az egri püspöki szék kisebb-nagyobb megszakításokkal ugyan, de gyakorlatilag folyamatosan be volt töltve, mert az egri püspök, mint közjogi méltóság fontos szerepet játszott az ország életében.