Szinte minden múzeumi gyűjtemény alapanyagát a helybeli iskolák ilyen irányú tevékenysége alapozta meg. Így történt ez Nagykárolyban is, mert az itt 1727-28-ban gróf Károlyi Sándor által - természetesen oktatási céllal - megalapított Piarista Gimnázium szertárai komoly ásványtani és természetrajzi gyűjteménnyel rendelkeztek.

A XX. század elején meginduló régmúlt utáni érdeklődés múzeumi társaságok megalakulását eredményezte: céljuk az volt, hogy összegyűjtsék a környék történelmi és néprajzi emlékeit. A Nagykárolyban megalakult kulturális társaság kezdte szorgalmazni Szatmár vármegye múzeumának létrehozását Nagykárolyban, a vármegye akkori székhelyén. Ennek érdekében a vármegye közgyűlése 1901-ben határozatot fogadott el.

Maga a múzeum végül 1903-ban kezdte meg működését a Vármegyeháza egy nagyobb helységében 788 tárggyal és egy jelentősnek mondható, 4076 kötetből álló könyvtárral. Ide gyűjtötték be a vármegye területéről előkerült régészeti tárgyakat, ide kerültek a Nagykároly-Bobáldon és más helységekben a Vende Aladár által végzett ásatások leletei is. (Borovszky Samu: Szatmár vármegye monográfiája 400. o.) Később, 1919-ben a múzeum gyűjteménye tizennégy értékes festménnyel gyarapodott.

A két világháború között, miután az új megyeszékhely Szatmár városa lett, a múzeum gyűjteményét a vármegye levéltárával együtt átköltöztették ide: ezzel a Nagykárolyi Városi Múzeum tevékenysége megszűnt.

A II. világháború után a helybeli tanítóképző lelkes tanárai újra gyűjteni kezdték a régészeti és más emlékeket, majd 1958. július 10-én létrehozták a jelenleg is működő városi múzeumot, amely a nagykárolyi Gróf Károlyi kastélyban kapott helyet, természetrajzi és történelmi részleggel. Ez utóbbi, mivel Nagykároly vidéke rendkívül gazdag őskori leletekben, fokozatosan a régészeti leletekre szakosodott, majd 1967-ben meg is nyitották a régészeti állandó kiállítást, amelyet nemsokára követett a természetrajzi is.

A régészeti kutatások olyan gazdag gyűjteményt eredményeztek, amelynek muzeális és tudományos értéke messze túlmutat az országhatárokon. Botanikai gyűjteményünk szintén nemzetközi jelentőséggel bír.

A Nagykárolyi Városi Múzeum irányítása alatt volt egy ideig az Érmindszenti Ady Emlékház (zarándokhely) is. Jelenlegi kiállításának az alapját, valamint a két épület renoválását az Ady Centenárium alkalmával, 1977-ben végeztük el.

A Nagykárolyi Városi Múzeum munkatársai a szokásos muzeológiai és tudományos munka mellett kivették a részüket a város kulturális életéből is. Számtalan időszakos kiállítást szerveztek, fotóművészeti, képzőművészeti tárlatokat, helytörténeti, természetvédelmi, néprajzi és iparművészeti kiállításokat, évente nyolc-tizet is.

A nagykárolyi Gróf Károlyi kastély, a körülötte lévő dendrológiai park, a múzeum állandó kiállításai a Károlyi grófok közeli kaplonyi temetkezési helye, a város építészeti emlékei, kultúrtörténeti (irodalmi) hagyományai vonzzák a turistákat, így a múzeum munkatársai mindig nagy hangsúlyt fektetnek a színvonalas idegenvezetésre.

Ma a múzeum régészeti, történeti gyűjteménye közzel 30000, a természetrajzi gyűjtemény közel 25000 tárgyat ölel fel.