A XVIII. század egyik legtekintélyesebb magyar főura, Grassalkovich I. Antal (1694-1771) gróf 1735 után kezdte meg a gödöllői kastély építtetését. Az első építési szakasz 1745-ig tartott: Mayerhoffer András tervei alapján ekkorra készült el a belső udvart közrefogó első U-alak, a díszteremmel és a főúri lakosztályokkal. 1746 és 1749 között két új szárnnyal bővült az épület mindkét oldalon: a déli szárnyban istálló és szénapadlás kapott helyet, az északi szárnyban pedig ekkor készült el a ma is működő római katolikus templom. Ebben az állapotában láthatta a kastélyt Mária Terézia királynő, aki 1751-ben látogatta meg Grassalkovichot Gödöllőn.

Ezt követően Grassalkovich I. Antal élete végéig több szakaszban folytatta a kastély bővítését és átépítését. A kettős U-alakú épületben fia, Grassalkovich II. Antal (1734-1794) alakított ki barokk kőszínházat. Unokája, Grassalkovich III. Antal (1771-1841) nevéhez fűződik az északi oldal utolsó szárnya, az új narancsház megépítése és a franciakert tájképi kertté való alakítása. Az épület egyedi építészeti megoldásai mintaként szolgáltak a magyar barokk kastélyok számára.

Grassalkovich III. Antallal 1841-ben kihalt a család férfi ága. A leányágon tovább öröklődő birtokot a kastéllyal együtt 1850-ben báró Sina György (1783-1856) vásárolta meg, akinek fia, Sina Simon (1810-1876) adta el 1864-ben egy belga banknak. 1867-ben kezdődött az épület második fénykora. A magyar állam által megvásárolt, felújított és átalakított kastély koronázási ajándékként I. Ferenc József és Erzsébet királyné pihenő rezidenciája lett. A királyi család főként tavasszal és ősszel tartózkodott Gödöllőn. Erzsébet királyné halála után (1898) az uralkodó ritkábban látogatott ide: utoljára 1911-ben járt itt. I. Ferenc Józsefet a trónon követő IV. Károly első hosszabb gödöllői tartózkodásának a monarchia összeomlása vetett véget 1918. október 26-án. 1920-tól a Horthy Miklós kormányzó nyári rezidenciájaként működő kastély életében a királyihoz hasonló időszak következett, amelyet a II. világháború zárt le. Bár az épület maga nem szenvedett károsodást, az 1944-ben bevonuló német, majd orosz csapatok a berendezés nagy részét elszállították, illetve helyben elpusztították. 1950-től a gazdasági épületekben szovjet alakulatok állomásoztak, a műemlékké nyilvánított főépületben pedig szociális otthon kapott helyet. Ezek a méltatlan hasznosítási formák az elkövetkező évtizedekben a kastély lassú pusztulásához vezettek. Az állagmegóvási munkálatok 1985-ben indultak meg, majd néhány évvel később megkezdődött az épület kiürítése, ami a felújítás előfeltétele volt.

A kastély felújítását és hasznosítását a Gödöllői Királyi Kastély Közhasznú Nonprofit Kft. koordinálja. A rekonstrukciós munkák első ütemének lezárásaként 1996 augusztusában átadott főhomlokzati szárnyban nyílt meg a Királyi Kastélymúzeum állandó kiállítása: a díszterem és a királyi lakosztályok. A források alapján hűségre törekvően berendezett enteriőrök a monarchia Magyarországáról, I. Ferenc József és Erzsébet királyné személyéről is mesélnek.

1997 júniusában a királyi lakosztályok újabb szobái készültek el, majd egy évvel később, Erzsébet halálának 100. évfordulóján megnyílt az Erzsébet királyné emlékkiállítás. 2001. augusztus 10-én, Mária Terézia gödöllői látogatásának 250. évfordulóján pedig a Grassalkovichokat és a kastély barokk időszakát megidéző termekkel egészült ki és vált teljessé a Kastélymúzeum állandó kiállítása.

Múzeumlátogatás keretében tekinthető meg a 2003-ban felújított Barokk Színház és a 2004-ben átadott Királydombi pavilon. 2010-ben megújult a kastély Rudolf-és Gizella-szárnya, lovardája, barokk istállója, s elkészült Horthy Miklós kormányzó bunkerének rekonstrukciója. Az intézmény színes családi programok, nívós kulturális fesztiválok, koncertek és rendezvények közkedvelt helyszíne.