A múzeum - egy sikertelen 1870-es évekbeli kísérletet követően - 1903-ban alakult meg Veszprémvármegyei Múzeum néven. Az intézmény első igazgatója, Laczkó Dezső (1903-1932) földrajz-természetrajz szakos piarista szerzetes-tanár, geológus volt, aki papi és tanári hivatása mellett minden további idejét és energiáját a múzeum ügyének fordította.

Már a kezdetektől fogva kialakultak a múzeum napjainkig is fennálló osztályai: természettudományi (idővel önálló múzeummá alakult), régészeti, történeti, néprajzi, képzőművészeti, amelyeket könyvtár és adattár egészít ki.

A kezdeti, a vármegyeházán történt elhelyezés igen hamar szűkössé vált, szükségessé téve egy önálló múzeumi épület felépítését, amely - számos nehézség leküzdése után - 1914-1920 között készült el, s 1925. május 24-én nyitotta meg Horthy Miklós kormányzó.

A későbbi igazgatók közül kimagasló munkát végzett Rhé Gyula régész (1932-1936), Nagy László művelődéstörténész, régész, etnográfus (1936-1949) - utóbbinak köszönhető, hogy a II. világháború alatt a gyűjtemények zömét sikerült megmenteni -, továbbá Vajkay Aurél etnográfus (1949-1955), Szentléleky Tihamér régész (1955-1961), Éri István régész (1961-1974) és Kralovánszky Alán régész (1974-1978).

Az elmúlt 110 esztendő alatt az intézmény végigszenvedte mindazon nehézségeket és buktatókat, amelyek kijutottak a kor magyar társadalmának is. Számos változás és számtalan újrakezdés után a múzeum munkatársai változatlanul azon dolgoznak, hogy továbbra is megőrizzék, feldolgozzák, bemutassák és népszerűsítsék múltunk emlékeit.