A múzeum ősét az 1900-as évek elejétől a gimnázium "régiségtára" alkotta. 1913-ban Halis István városi tanácsost nevezték ki könyvtárosnak és múzeumőrnek, aki 1919-ig hivatali szobájában gyűjtötte a könyveket és a régiségeket. Ezután a Városházán adtak át két szobát erre a célra.

A Tanácsköztársaság alatt ugyan határozatot hoztak a múzeum létesítésére "még bélyegzője is elkészült" de néhány évig a tevékenységéről nincs tudomásunk.

1923-ban a Sugár út 13. szám alatti új gimnáziumban rendeztek be négy szobát a múzeum és könyvtár számára. Halis István 1925-ig vezette a két gyűjteményt, azután a kegyesrendi tanárok (Sótonyi István, dr. Kerkay József, Szakáll Gyula, Grujber József) látták el másodállásban a teendőket.

1949 tekinthető a mai értelemben vett múzeum alapítási évének. Ekkor a múzeumot államosították, 1950-ben pedig a könyvtártól is leválasztották, majd kijelölték a nagykanizsai tájmúzeum gyűjtőterületét (Dél-Zala). Az államosítást követő néhány hónapban dr. Szentmihályi Imre a múzeum vezetője, 1950. október 23-tól pedig dr. Kerecsényi Editet bízták meg az intézmény irányításával.

A múzeumot 1951 elején állami kezelésbe vették, s az intézmény ugyanabban az évben vette fel a Thúry György Múzeum nevet. A múzeum ezt követően rohamos fejlődésnek indult, a tárgygyűjtés következtében kinőtte helyiségeit, így 1952-ben új otthonába, az Erzsébet tér 11. szám alatti épületbe költözött. Nem sokkal később a szomszédos épületben is raktárt kellett létesíteni.

1962-ben a kanizsai múzeum is megyei tanácsi kezelésbe került és napjainkban is megyei intézményként működik. A gyarapodó gyűjtemények bemutatására a Művelődési Minisztérium 1968-ban megvásárolta a Fő út 5. szám alatti épület nyugati szárnyát. 1983 őszén itt nyílt meg az új állandó kiállítás "Erdő és ember Zalában" címmel, mely 1997. végéig volt látogatható. Az időszaki kiállításokat 1981-1998 között a múzeum kezelésében lévő ún. Városi Képtárban (Vasemberház) rendezték.

Az elmúlt évtizedek alatt óriási fejlődésen ment át az intézmény. A néprajzi gyűjtemény textil része a Dunántúl egyik legjelentősebbjévé vált, míg a régészeti gyűjtemény utolérte a környező múzeumok hasonló típusú gyűjteményeit mennyiségben és minőségben egyaránt. Jelentős a történeti gyűjtemény is: különösen gazdag a századforduló emlékeiben.

Dr. Kerecsényi Edit nyugdíjba vonulása után 1984-től dr. Horváth László vezette a múzeumot 2006 februárjáig, mikor Száraz Csilla régészt nevezték ki igazgatónak.

2000 júniusában vette birtokba az intézmény a Zrínyi u. 62. szám alatti iroda- és raktárbázist, ahol a kutatókat is fogadják. A Fő úti épületben a kiállítások kapnak helyet, ahol jelenleg az "Emberek, utak, kapcsolatok (Dél-Zala évezredei)" c. állandó kiállítás látható. Az ehhez kapcsolódó játszóház és előadóterem ideiglenes kiállítások rendezésére is lehetőséget nyújt.